浙江师范大学袁浙梁团队 | 路易斯酸催化炔烃的三氟甲基硒化反应研究:合成α-CF₃Se酮和CF₃Se炔烃

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研究背景

炔烃是生物活性分子和材料中普遍存在的骨架，此外，由于其良好的反应性和容易获得，而且可以通过双官能团化和偶联反应实现炔烃的功能化，使其成为合成化学中重要的合成物。炔烃的双官能团化能通过一步反应中在相邻位置同时引入两个官能团，是炔烃的重要一类转化。其中，以O中心试剂作为亲核试剂时，可通过酮-烯醇互变异构生成酮；而当使用末端炔烃或带有离去基的炔烃，如TMS时，可通过偶联反应生成新的炔烃。由于三氟甲硒基试剂以及方法学的限制，炔烃的三氟甲硒基化方法十分有限，现有的合成方法往往需要使用当量的金属试剂、预先合成复杂底物或者底物范围有限。因此，发展新型的炔烃与三氟甲硒基试剂的反应是十分必要的。

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研究内容

最近，浙江师范大学袁浙梁课题组基于该课题组开发的新型亲电三氟甲硒基试剂——三氟甲基亚硒砜（Org. Lett. 2022, 24, 3009），实现了非金属路易斯酸催化的炔烃多样性转化。在三氟化硼乙醚 (BF₃•Et₂O)的催化下，末端以及内炔烃可以选择性地转化为α-三氟甲硒基酮；而在三氟甲磺酸酐(Tf₂O)催化下，三甲基硅基(TMS)取代的炔烃可以选择性地转化为三氟甲硒基炔烃（图1）。

图1 路易斯酸催化的炔烃的多样性转化。

对于生成α-三氟甲硒基酮的反应，作者通过对反应溶剂和催化剂等的筛选，确立了最佳反应的条件：以1,4-二氧六环为溶剂，三氟化硼乙醚(BF₃•Et₂O)为催化剂，在空气氛中反应24 h。随后，作者对炔烃的范围进行了考察（表1）。苯环上带有吸电子和给电子基团的苯乙炔都能以中等至良好的收率得到目标产物(3a-3j)，并且，底物1j反应选择性地发生在末端炔烃上，内炔烃部分未受影响。而且，苯环上取代基的位置对反应的影响不明显，如甲氧基取代（对-、间-、邻位-）的苯乙炔都能以良好的收率得到相应的产物(3b, 3hvs3i)。特别注意的是，该反应对炔基硫化物1q和1r具有良好的耐受性，但与之前的产物(3a-3p)相比，由于硫取代基的共轭给电子效应使得产物具有相反的区域选择性。

表1 α-三氟甲硒基酮合成中炔烃的底物范围。

在Lewis酸促进三甲基硅基(TMS)取代炔烃偶联反应中，作者主要通过考察催化剂对反应的影响以确定最佳条件。随后，在最佳条件下，作者将反应体系扩展至其他TMS取代的芳基乙炔的三氟甲硒基化反应中（表2）。令人欣慰的是，给电子基(OMe, Me和OH)和吸电子基(Br, Cl, CF₃, COMe, CO₂Me和NO₂)取代的底物都适合于该反应，并以中等至优异的产率(5a-5n)得到相应的产物，取代基的位置对反应(5i-5n)没有明显影响。含有两个末端炔烃的底物进行了顺利的转化，得到双三氟甲基硒化产物5q。而且，TMS取代的脂肪族炔和复杂分子均可适应于反应体系得到目标产物5r和5s。

表2 三氟甲硒基炔烃合成中三甲基硅基(TMS)取代炔烃的底物范围。

该类转化成功的应用于放大实验中，也能实现产物的后续转化，进一步说明了该方法实用性（图2）。

图2 放大实验以及合成应用。

随后，作者反应机理进行了初步研究。反应在无水1,4-二氧六环作为溶剂时，几乎不发生（图3-1）；而加入2当量的水作为添加剂时，反应顺利进行（图3-2），表明在该反应中，市售的1,4-二氧六环中的H₂O可能是亲核试剂，而不是三氟甲硒基氧化物2。在1t转化过程中加入H₂¹⁸O的同位素标记实验进一步支持了这一假设，其中¹⁸O标记产物3t的比例为83%。以预先制备的酮（8）作为底物时，反应几乎不发生（图3-4），表明酮（8）不是反应的中间体。基于上述控制实验以及相关的参考文献，作者提出了可能的反应机理（图3）：首先，Lewis酸活化三氟甲基亚硒砜2生成活性亲电三氟甲硒基中间体A。在末端和烷基取代苯乙炔的转化过程中，A与苯乙炔的碳碳三键发生亲电环化生成硒鎓离子中间体B，H₂O作为亲核试剂选择性地进攻中间体B，最后通过互变异构反应生成3。另一方面，在TMS取代苯乙炔的转化过程中，可能是由于TMS的位阻作用不利于炔烃与中间体A形成硒鎓离子中间体，更容易发生协同OTf-(或TMSO-)协助的脱TMS过程和与A的亲电三氟甲硒基化，得到目标产物5。

图3 机理实验以及可能机理。

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总结展望

浙江师范大学袁浙梁课题组通过该课组新近开发的新型亲电三氟甲硒基试剂——三氟甲基亚硒砜，实现了非金属路易斯酸催化炔烃的多样三氟甲硒基化反应，分别构建了α-三氟甲硒基基酮和三氟甲硒基炔烃。该反应表现出广泛的底物范围和良好的化学选择性。三氟甲基亚硒砜进一步应用正在进行中。

浙江师范大学王亚南老师和袁浙梁老师为本文的共同通讯作者，硕士研究生高艳为该论文的第一作者。

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论文信息

Metal-free Lewis-acid-catalyzed divergent trifluoromethylselenolation of alkynes: construction of α-trifluoromethylselenolated ketones and alkynes

Yan Gao, Rui Xiao, Bingbing Feng, Zhiyi Bian, Han Zhang, Gangguo Zhu, Yanan Wang and Zheliang Yuan

Org. Chem. Front., 2023, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D3QO01111A

*文中图片皆来源上述文章

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通讯作者简介

袁浙梁 教授

浙江师范大学

袁浙梁，博士，浙江师范大学“双龙学者”特聘教授，博士生导师。2016年毕业于上海有机化学研究所，获理学博士学位，导师刘国生研究生员。随后在加拿大TRIUMF国家粒子加速器中心以及西蒙弗雷泽大学从事博士后研究，导师Paul Schaffer以及Robert Britton教授。以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.等国际知名刊物上共发表SCI论文三十余篇，授权专利2项。现主持国家自然科学基金和浙江省自然科学基金各1项，主要从事自由基化学、氟化学领域的合成研究。

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